Jakie są efekty terapii biologicznej, jakie mogą wystąpić działania niepożądane i w jaki sposób ocenia się jej skuteczność – na te i wiele innych pytań odpowiada gastroenterolog prof. Rafał Filip.
Jacek Hołub: Do końca 2021 roku czas trwania terapii biologicznej w ramach refundowanych przez NFZ programów terapeutycznych wynosił, w zależności od choroby, rok lub dwa lata. Od 1 stycznia 2022 roku Ministerstwo Zdrowia zniosło bariery czasowe. Co to w praktyce oznacza dla pacjentów?
Prof. Rafał Filip: – Oznacza to, iż tak jak na całym cywilizowanym świecie, w uzasadnionych przypadkach terapia jest bezterminowa i może być kontynuowana dopóty, dopóki przynosi pożądany efekt. To bardzo korzystne, przede wszystkim z perspektywy tych pacjentów, którzy pozytywnie odpowiedzieli na leczenie biologiczne, u których choroba dzięki niemu jest dobrze kontrolowana, a lek nie ma żadnych działań niepożądanych.
Czy pacjent, który rozpoczął terapię biologiczną w zeszłym roku, jeszcze na starych zasadach, może ją kontynuować bezterminowo, zgodnie z nowymi przepisami?
– Tak. Ci, którzy nie ukończyli programu przed końcem roku z automatu przechodzą na następny rok i mogą kontynuować leczenie bezterminowo, oczywiście o ile będą do tego wskazania. Przynajmniej my tak to potraktowaliśmy w Klinicznych Szpitalu Wojewódzkim nr 2 w Rzeszowie.
Na jakiej podstawie ocenia się, czy lek biologiczny jest skuteczny?
– Każda poprawa stanu zdrowia jest pozytywem terapii, ale oczywiście trzeba to zobiektywizować. Dlatego przyjęto precyzyjne kryteria. Podstawowym kryterium jest uzyskanie remisji. Oceniamy ją na dwóch, a w niektórych przypadkach choćby na trzech poziomach: po pierwsze – klinicznym (ustąpienie objawów); po drugie – biochemicznym, czyli monitorowaniu parametrów zapalnych związanych z zaostrzeniem choroby (na podstawie badania krwi CRP i oznaczenia poziomu kalprotektyny w kale); i po trzecie – remisji endoskopowej i histologicznej. Dzięki nim możemy uzyskać obiektywny obraz efektów terapii biologicznej.
W jaki sposób dokonuje się oceny klinicznej?
– Odpowiedź kliniczną na zastosowane leczenie oceniamy dzięki dwóch skal: w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) jest to skala Mayo, a w przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna (ch.L-C) wskaźnik CDAI. jeżeli leczenie jest efektywne, następuje redukcja skal punktowych.
To ważne, bo stopień zaostrzenia choroby mierzony w skali Mayo i wskaźniku CDAI decydują również o tym, czy pacjent zakwalifikuje się do programu i otrzyma lek biologiczny, czy nie. Jakie parametry uwzględniają obie skale?
– Klasyfikacja Mayo służy do oceny aktywności zmian zapalnych bony śluzowej jelita grubego we WZJG. Natomiast CDAI to skala oceny stanu chorego na chorobę Leśniowskiego-Crohna w ostatnich siedmiu dniach. Ocenia się w niej masę ciała, wzrost i wiek pacjenta, hematokryt, obecność guza w jamie brzusznej albo jego brak, obecność lub brak pozajelitowych manifestacji NZJ, konieczność przyjmowania lub brak konieczności przyjmowania leków przeciwbiegunkowych, liczbę luźnych stolców na dobę, bóle brzucha i ogólne samopoczucie. To parametry, którym przypisuje się, w zależności od ich natężenia, odpowiednią liczbę punktów. O tym, czy pacjentowi proponowana jest terapia biologiczna, czy też nie, decyduje suma punktów. Czasami pokazuję pacjentom, jak to liczę, żeby naocznie się przekonali, iż nie jest to coś, co można traktować jak kwestię uznaniową, chociaż liczbę stolców, stopień nasilenia bólu i ocenę samopoczucia mierzymy w oparciu o informacje i odczucia przekazane przez chorego. W Polsce, aby zakwalifikować się do programu, pacjenci z ch.L-C muszą mieć powyżej 300 punktów CDAI. Wyjątkiem są przetoki, które kwalifikują do terapii choćby przy mniejszej liczbie punktów. Jednym z warunków jest też brak skuteczności terapii konwencjonalnej lub przeciwskazania do niej.
Trzysta punktów to dużo.
– W praktyce to ciężkie zaostrzenie, które z natury rzeczy trudniej się leczy. To pewien anachronizm, który powstał w czasach, kiedy leki biologiczne były bardzo drogie i były sporym obciążeniem dla systemu. Uważam, iż to jeden z parametrów, które powinny się zmienić. Nie powinniśmy czekać z podaniem leku aż pacjent „uzbiera” te 300 punktów, bo w chorobie Leśniowskiego-Crohna pewne zmiany są nieodwracalne. W wielu przypadkach powinniśmy działać dużo wcześniej. Dzięki temu moglibyśmy uzyskać lepsze efekty terapii biologicznej i pacjent nie doznałby tylu szkód. Niestety, jesteśmy ograniczeni zapisami programu terapeutycznego.
Towarzystwo „J-elita” od lat zabiega o obniżenie restrykcyjnych kryteriów dostępu do terapii biologicznej. Zwłaszcza, iż terapia ta jest dla pacjentów ostatnią deską ratunku przed operacją usunięcia fragmentu lub, w przypadku WZJG, całego jelita grubego, czyli kolektomią.
– To prawda. W przypadku kiedy chory spełnia kryteria włączenia do programu, trzeba to jelito ratować. Chyba, iż istnieją okoliczności, które implikują szybkie przeprowadzenie zabiegu operacyjnego, bo po prostu nie ma innego wyjścia. Trzeba walczyć do końca, ale tylko wtedy, kiedy to ma sens. Nie zawsze uporczywe trwanie przy terapii zachowawczej, choćby biologicznej, w przypadku istniejących wskazań do leczenia chirurgicznego przynosi korzyści. Terapie w tych przypadkach to nie tylko leki biologiczne, ale w dużej mierze sterydy. Rozwiązanie chirurgiczne, zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych, jest dużo korzystniejsze niż uporczywe stosowanie leku za lekiem, które i tak kończy się kolektomią, a pacjent ma np. niedobory wzrostu i inne trwałe uszczerbki na zdrowiu, których można by było uniknąć wcześniej, kwalifikując go do operacji. To są często dramatyczne historie ludzi, czasem żadne wyjście nie jest dobre, trzeba wybrać to mniej złe.
Na jakiego rodzaju poprawę stanu zdrowia może liczyć pacjent, któremu podawany jest lek biologiczny?
– Celem terapii jest ustąpienie wszystkich objawów choroby i uzyskanie pełnej remisji. Pod pojęciem pełnej remisji rozumie się nie tylko remisję kliniczną, a więc wycofanie się wszystkich objawów, którymi manifestuje się choroba, ale także remisja endoskopowa, a choćby histologiczna, czyli wycofanie się wszystkich zmian zapalnych w jelicie. Wtedy jest to efekt w pełni zadowalający i takiego oczekujemy.
Czy zwężenia i zbliznowacenia w jelicie mogą się cofnąć pod wpływem leku biologicznego?
– Niestety nie. Zwężenia i tworzenie się blizn z dużą ilością tkanki łącznej są wynikiem normalnego gojenia się zmian zapalnych, które nie cofną się pod wpływem leczenia. Wręcz przeciwnie, gojenie się polega m.in. na tym, iż w miejscu zapalnie zmienionego fragmentu ściany jelita wytwarza się tkanka łączna – blizna, która może zwężać jego światło. Ale zwężenia mogą być również wynikiem odcinkowo występującego aktywnego stanu zapalnego i wtedy, gdy jelito się goi, objawy kliniczne zwężenia ustępują. Jednak w miejscu, gdzie to się działo, może po jakimś czasie wtórnie pojawić się zwężenie ze wszystkimi konsekwencjami klinicznymi, tj. niedrożnością/podniedrożnością zmienionego chorobą odcinka jelita.
W jaki sposób leki biologiczne działają na przetoki?
– Oczekujemy zamykania i gojenia się przetok pod wpływem terapii biologicznej, ale niestety efekty nie zawsze są takie jakich byśmy oczekiwali.
A przetoki okołoodbytnicze w ch.L-C?
– Bardzo często obserwujemy sytuację, iż efekt leczniczy leków biologicznych w odniesieniu do innych zmian czy innych odcinków, nie w okolicach okołoodbytowych, jest bardzo dobry, zmiany się wycofują, goją, ustępują, a przetoka zostaje. Ale jednocześnie są pacjenci, u których zmiany okołoodbytowe pięknie się goją przy zastosowaniu tego samego leku. Tak naprawdę nikt nie wie, dlaczego tak się dzieje. To zagadka. Nie mamy na ten temat wiedzy.
W jaki sposób bada się stężenie leku w surowicy i obecność przeciwciał?
– Przez badania krwi, dla pacjenta mało inwazyjne, ale niestety drogie. To mankament, ponieważ NFZ nie pokrywa ich kosztów, dostajemy zryczałtowaną opłatę za całość terapii. W moim ośrodku weszło to jednak do rutynowej praktyki, bo patrząc na korzyści zdrowotne pacjenta w dłuższej perspektywie, na pewno ma to sens. Stężenie leku w surowicy jest bardzo ważnym parametrem, ponieważ świadczy o tym, iż lek jest obecny. Istnieje cała masa powodów, dla których pomimo podania leku i prawidłowego dobrania dawki dla pacjenta, leku w surowicy może być zbyt mało, albo choćby wcale go nie być, np. w przypadku, kiedy pojawiają się przeciwciała neutralizujące lek. Warto wiedzieć, iż poziom leku jest niski, bo w tym momencie terapia nie jest skuteczna i należy jakoś zareagować, ponieważ brak stwierdzonego odpowiedniego stężenia leku w surowicy implikuje brak efektu leczniczego.
Czy o ile badania wykażą, iż lek nie działa, można zastosować inny preparat biologiczny?
– To zależy. o ile stężenie leku jest niewystarczające i nie ma przeciwciał przeciwko temu lekowi w surowicy, wtedy próbujemy podwyższyć dawkę lub skrócić interwał. Natomiast o ile przeciwciała są obecne, to w tym momencie postępowaniem z wyboru będzie zmiana molekuły.
Dostajemy sygnały od pacjentów, iż chorują ciężko wiele lat, a nikt im nie zaproponował leczenia biologicznego. W Polsce programy lekowe dla dorosłych pacjentów z WZJG i ch.L-C realizuje około 60 ośrodków. Czy można się do nich po prostu zgłosić i poprosić o „biologię”?
– To naturalne, iż jeżeli leczenie trwa długo i nie przynosi zadowalających efektów, pacjent zaczyna się rozglądać za jakąś inną opcją. Najlepiej byłoby, żeby zajął się tym lekarz prowadzący chorego. o ile nie ma efektów leczenia, chory ma częste zaostrzenia, zachodzi np. konieczność częstej lub przewlekłej sterydoterapii, to warto, aby ten lekarz skontaktował się z ośrodkiem prowadzącym programy lekowe. Można przecież przesłać dokumentację, skierować pacjenta na konsultację i zastanowić się razem, czy to nie jest już ten moment, kiedy trzeba zastosować jakiś lek biologiczny. Oczywiście pacjent może szukać ośrodka sam, ale jemu będzie zawsze trudniej i to wydłuży drogę do odpowiedniej terapii.
W dobrze funkcjonującym systemie obowiązuje coś, co w Polsce istnieje tylko na papierze, czyli referencyjność ośrodków. Tak powinno być i tak kiedyś planowano reformę, iż mamy trzy poziomy referencyjności szpitali i trudniejszy pacjent wędruje do ośrodków z największym doświadczeniem i możliwościami. Niestety praktyka pokazuje, iż to nie do końca tak funkcjonuje, zresztą nie tylko w przypadku gastroenterologii.
Na jakiej podstawie lekarz podejmuje decyzję o tym, jaki lek biologiczny otrzyma pacjent? Czym się one różnią?
– Tak naprawdę, jakby się przyjrzeć danym z badań klinicznych, odnoszących się do poszczególnych rodzajów terapii w poszczególnych schorzeniach, to skuteczność w zakresie indukcji remisji i w leczeniu podtrzymującym aż tak bardzo się nie różni. To różnice, które mają drugorzędne znacznie. Natomiast istnieją różnice w zakresie bezpieczeństwa. Przy długotrwałej terapii taki aspekt ma bardzo duże znaczenie. Teoretycznie starsze leki mają więcej działań niepożądanych, przede wszystkim bardziej uczulają, podczas infuzji zachodzi większe ryzyko wstrząsu anafilaktycznego czy innych reakcji niepożądanych. Ponadto, z uwagi na mniej wybiórczy w porównaniu do nowych leków mechanizm działania, w starszych lekach istnieje większe ryzyko tzw. infekcji oportunistycznych. To infekcje, które mogą się zdarzyć przy mocnych ingerencjach w układ odpornościowy. Mam na myśli przede infekcje wirusowe np. HBV, HCV, CMV, EBV czy prątkiem gruźlicy. Ten wybiórczy mechanizm działania jest o tyle ważny, iż podawany lek działa tam, gdzie jest rzeczywiście potrzebny, czyli w jelicie, bądź w układzie chłonnym immunologicznym jelita, a nie systemowo w całym organizmie. Postęp polega głównie na tym, iż działamy na różne mechanizmy odnoszące się do patogenezy choroby oraz na tym, iż terapia jest podawana w coraz bardziej przyjazny sposób, czyli powstają formy podskórne leków, a choćby doustne.
Czy lekarz może zdecydować od razu, iż może podać ten bardziej zaawansowany lek?
– W ch.L-C w odniesieniu do niektórych leków mamy podział na leki pierwszej i drugiej linii. To znaczy, iż niektóre leki możemy wprowadzić dopiero po udokumentowaniu, iż poprzednie rodzaje terapii nie zadziałały. Dotyczy to np. ustekinumabu. [Opisy programów terapeutycznych, czyli to jakie wymogi muszą być spełnione, żeby można było podać określony lek biologiczny – patrz s. 9-11].
Natomiast w większości przypadków forma leczenia pozostaje w gestii lekarza i pacjenta, oczywiście w idealnej sytuacji, kiedy lekarz omawia z pacjentem wszystkie plusy i minusy bardziej dogodnej terapii.
Co się dzieje w sytuacji, gdy jeden lek biologiczny nie pomaga choremu? Czy pacjent zawsze otrzymuje wówczas inny lek biologiczny?
– Tak powinno być. Od dwóch lat mamy możliwość wyboru, w tej chwili mamy cztery różne molekuły i we WZJG i w ch.L-C [patrz s. 9-11], więc mamy jak dobrać odpowiednią terapię dla konkretnego pacjenta.
Po jakim czasie można ocenić, czy lek pomaga, czy nie?
– W zależności od konkretnego leku to od sześciu do kilkunastu tygodni. Tyle uśredniając trwa terapia indukcyjna i po jej zakończeniu możemy już ocenić, czy osiągnęliśmy pożądany efekt, czy też musimy próbować czegoś innego.
W jakich przypadkach lekarz decyduje, iż należy przerwać leczenie biologiczne?
– To w tej chwili w Polsce „gorący” temat. W tej chwili mamy do czynienia z sytuacją, iż pojawiła się możliwość terapii bezterminowej bez zwiększenia zasobów kadrowych i lokalowych szpitali. To rodzi pewne problemy. Podejmując decyzję o długości terapii bierzemy pod uwagę szereg różnego rodzaju czynników. To m.in.: ● wiek pacjenta ● w jakim wieku zachorował (to istotna przesłanka, bo o ile zachorował w dzieciństwie, to jest to czynnik obciążający, który źle rokuje na przyszłość) ● przebieg choroby ● czy pacjent ma schorzenia dodatkowe i objawy pozajelitowe NZJ (np. schorzenia wątroby, narządów wzroku czy skóry) ● ile było podjętych prób leczenia biologicznego ● jakie przyniosło ono efekty.
To nigdy nie jest prosta sprawa. Na jednej szali mamy czynniki ryzyka niekontrolowanej choroby, a na drugiej szali czynniki ryzyka, związane z długotrwałą terapią lekiem biologicznym, czyli ryzykiem chorób nowotworowych, m.in. chłoniaków i innych nowotworów i możliwością wystąpienia infekcji. Leczenie biologiczne może mieć na to wpływ.
Jakie mogą być efekty niepożądane leków biologicznych?
– Przede wszystkim choroby z kręgu hematologicznych, istnieje zagrożenie chłoniakami oraz nowotworami skóry, tymi nieczerniakowatymi. Dlatego ośrodek kliniczny, który prowadzi terapię, powinien zwracać na to uwagę i przy wizytach kontrolnych powinno się uważnie przyglądać również skórze, nie tylko badaniom laboratoryjnym. A i pacjent może od czasu do czasu skorzystać z porady dermatologicznej. Co do innych rodzajów nowotworów są doniesienia, iż ryzyko może wzrastać, ale nie są one udokumentowane. Istnieje też ryzyko reakcji niepożądanych o charakterze alergicznym.
Podczas pierwszego podania leku biologicznego pacjent jest bacznie monitorowany. Dlaczego?
– Dlatego, iż w trakcie podania istnieje możliwość wystąpienia reakcji niepożądanych, ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie. To nie dzieje się często, ale zwłaszcza w przypadku starszych leków może dojść do takich nieprzyjemnych sytuacji.
Jakich?
– Wygląda to bardzo różnie. Czasami to osłabienie, bóle głowy, czasami omdlenie, spadek ciśnienia, tachykardia, aż do utraty przytomności.
Co się wówczas dzieje? Odstawia się taki lek?
– o ile mamy pewność, iż to reakcja po leku, to już drugi raz takiego samego nie podajemy. Zmieniamy lek.
Powinniśmy się obawiać terapii biologicznej?
– Niektóre badania kliniczne były prowadzone bardzo długo, choćby przez pięć-siedem lat. Przeglądając wyniki na przestrzeni tych lat widzimy, iż odsetek zdarzeń niepożądanych był na poziomie 2-5 proc., a czasami jeszcze mniejszym. Biorąc więc pod uwagę to, iż 50 proc. pacjentów, którzy w tych badaniach uczestniczyli, odniosło korzyści i żyje przez te siedem lat w remisji, można powiedzieć, iż nie powinniśmy się leczenia biologicznego aż tak obawiać.
Jedyny mankament dotyczy pacjentów w wieku rozrodczym, którzy chcą zakładać rodziny. Prowadzenie terapii biologicznej utrudnia im naturalne podejście do kwestii rozrodu. To czynnik który należy pod uwagę, bo w tracie tej terapii ani nie powinniśmy zachodzić w ciążę w przypadku kobiet, ani też powodować ciąży w przypadku mężczyzn, ponieważ tak naprawdę nikt nie wie do końca, jak te nowe leki działają. Wyjątek stanowi infliksimab, i wydaje się, iż w tym aspekcie lek jest bezpieczny, natomiast w przypadku nowych leków nie ma takich danych. Pojawiają się jedynie pojedyncze doniesienia, iż bezpieczny w ciąży może okazać się również wedolizumab.
