Warianty genów funkcji lizosomalnej choroby Parkinsona wzbogacone pod wpływem pestycydów

oen.pl 1 tydzień temu

Brent L. Fogel, MD, PhD

Źródło: UCLA

Nowo opublikowane badanie w Choroba Parkinsona NPJ wykazali, iż warianty genów związanych z funkcją lizosomów, w szczególności z autofagią, zostały wzbogacone u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) narażonych na pestycydy stosowane w rolnictwie. Odkrycia te sugerują, iż zmieniona funkcja lizosomów może generować podstawową podatność na rozwój choroby Parkinsona w wyniku narażenia na pestycydy.¹

W analizie wzbogacenia genów badacze zidentyfikowali 36 wariantów w 26 genach u 757 pacjentów z chorobą Parkinsona. Tylko 46% zidentyfikowanych genów (n = 12) miało wiele wzbogaconych wariantów i/lub pojedynczy wzbogacony wariant obecny u wielu pacjentów, co stanowi około 61% (n = 22) obserwowanych wariantów w kohorcie. Warto zauważyć, iż 72% wzbogaconych wariantów zgłoszono w genach, które przyczyniły się do funkcji lizosomów, w szczególności autofagii, a 86% wariantów w kohorcie zostało bioinformatycznie uznanych przez badaczy za funkcjonalnie szkodliwe (n = 31).

Najlepsze kliniczne dania na wynos

Warianty genów powiązane z funkcją lizosomów mogą przyczyniać się do podatności na chorobę Parkinsona (PD), szczególnie w przypadku narażenia na pestycydy stosowane w rolnictwie.
Badanie sugeruje interakcję gen-środowisko w rozwoju choroby Parkinsona, podkreślając znaczenie zrozumienia zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych.
Ograniczenia badania podkreślają potrzebę dalszych badań w celu wyjaśnienia złożonej zależności między genetyką, narażeniem środowiskowym i ryzykiem chorób.

„Badanie potwierdza hipotezę, iż predyspozycje genetyczne wynikają z niewielkich zmian w genach związanych z funkcją lizosomów” – powiedział starszy autor Brent L. Fogel, lekarz medycyny, profesor neurologii i genetyki człowieka w UCLA David Geffen School of Medicine, powiedział w oświadczeniu.²„Na co dzień te warianty nie mają większego wpływu. Jednak pod wpływem odpowiedniego stresu, takiego jak narażenie na niektóre pestycydy, mogą one zawieść, co z czasem może doprowadzić do rozwoju choroby Parkinsona. Nazywa się to interakcją gen-środowisko.”

CZYTAJ WIĘCEJ: Tavapadon firmy Cerevel osiągnął pierwotny punkt końcowy w fazie 3 badania TEMPO-3 nad chorobą Parkinsona

Badacze ocenili częstość występowania wariantów genów funkcji lizosomów wśród uczestników badania Parkinsona, Environment, and Genes (PEG) w przypadku narażenia na pestycydy pochodzące ze źródeł rolniczych. W ramach tej analizy badacze przebadali pacjentów z chorobą Parkinsona, głównie pochodzenia białego z Europy/nielatynoskiego pochodzenia (75%), pod kątem wariantów, stosując niestandardowy panel amplikonu. Wzbogacenie wariantu obliczono w oparciu o bazę danych agregacji genomu (gnomAD). Ponadto badacze ustalili priorytet wzbogaconych wariantów egzonowych na podstawie narażenia na grupę pestycydów stosowanych w uprawie bawełny oraz nasilenia postępu choroby w podgrupie 386 pacjentów podzielonych według rasy/pochodzenia etnicznego.

W dodatkowej analizie badacze ocenili, czy którykolwiek ze zidentyfikowanych, priorytetowych wariantów został wzbogacony w kohorcie 496 pacjentów z chorobą Parkinsona i 192 zdrowych osób z grupy kontrolnej z inicjatywy Parkinson’s Progression Marker Initiative (PPMI).³, kohorta zakrojona na dużą skalę, nieznana z wysokiego poziomu narażenia na pestycydy. Badacze zauważyli, iż nie byli w stanie ocenić 61% wariantów nieuwzględnionych w kohorcie PPMI (n = 22). Z pozostałych 39% (n = 14) 3 zostały wzbogacone w kohorcie PPMI PD (8%), co stanowiło 2 warianty obserwowane u wielu uczestników PEG w badaniu GALC (n = 7) i TSC1 (n = 5) genów, a także te najwyżej notowane FBXO7 wariant oparty na obliczonej ciężkości choroby i wyniku narażenia na pestycydy. Warto zauważyć, iż pozostałych 11 wariantów (31%) nie zostało wzbogaconych w kohortę PPMI.

Podsumowując, niewielka wielkość próby kohorty mogła prowadzić do wypaczonej reprezentacji w kierunku europejskiego pochodzenia i potencjalnych błędów we wzbogacaniu wariantów. Brak kontroli populacji dopasowanej rasowo i ograniczona liczba ocenianych genów mogła dodatkowo ograniczyć zakres analizy. Ponadto niemożność zbadania wariantów nieuwzględnionych w bazie danych gnomAD i rozpoznania specyficznego udziału interakcji gen-pestycyd w porównaniu z innymi czynnikami genetycznymi może stanowić kolejne ograniczenie. Chociaż autorzy próbowali ocenić potencjalne efekty addytywne wzbogaconych wariantów, pozostają niepewność co do ich niezależnych ról. Autorzy zauważyli zatem, iż przyszłe badania obejmujące szersze metody sekwencjonowania genomu i systemy modelowe mogą zapewnić wgląd w te złożoności.

„Istnieją dane dotyczące wielu powszechnych zaburzeń sugerujące, iż wpływy środowiska wpływają na rozwój tych chorób, ale nie mamy jeszcze dobrego sposobu na zmierzenie tego wpływu lub określenie, kto jest szczególnie narażony na ryzyko” – Fogel, która pełni także funkcję dyrektor Kliniki Neurogenetyki i Centrum Badań Neurogenomiki Klinicznej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles, powiedział w oświadczeniu.² „To krok naprzód w tym kierunku”.